近日，黑料网-吃瓜网(中国)官方网站 许兴智教授团队和Shunichi Takeda教授团队联合在《The EMBO Journal》期刊发表了题为“MCM5 UFMylation regulates replication origin firing and fork progression”的研究论文。该研究首次揭示了UFM1修饰系统（UFMylation）通过修饰DNA解旋酶复合体CMG的核心组分MCM5，调控DNA复制起始与复制叉进程的新机制，并阐明了该通路缺陷导致小头畸形原始侏儒症（microcephalic primordial dwarfism, MPD）的分子基础。这也是许兴智教授团队继在国际上率先诠释UFMylation调控DNA损伤应答（Nucleic Acids Research 2019）、细胞自噬（Autophagy 2024）、DNA复制胁迫应答（PNAS 2024）之后的又一突破。黑料网 基础医学院副研究员李政、博士后伍星璇为论文共同第一作者，许兴智教授和Shunichi Takeda教授为共同通讯作者。

       DNA复制是生命体遗传信息传递的核心过程，其精确调控对维持基因组稳定性至关重要。CMG（CDC45–MCM–GINS）复合体作为真核生物中主要的复制解旋酶，负责复制起始点（origin）的激活和复制叉的推进。该研究通过系统性实验证明，UFMylation通路关键酶UFL1直接结合并催化MCM5第583位赖氨酸（K583）的UFM1修饰，从而促进GINS复合体和CDC45在复制起始点的装载，稳定CMG复合体的形成，保障复制的高效进行。研究进一步发现，抑制UFMylation或引入MCM5 K583R突变均会导致复制起始延迟、复制叉速度下降，以及基因组不稳定性增加。尤为重要的是，所有已知导致MPD的UFM1、UBA5、UFC1基因突变体均无法恢复UFMylation缺陷细胞的复制速率缺陷，表明UFMylation可通过调控CMG解旋酶功能预防MPD的发生。

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        该项工作不仅揭示了UFMylation在DNA复制中的直接作用机制，也为理解MPD等发育性疾病的病因提供了新视角，同时为针对复制应激相关疾病（如癌症）的治疗策略提供了潜在靶点。这是许兴智教授团队在DNA复制领域的重要突破，首次阐明了UFMylation系统对CMG解旋酶复合体的直接调控机制，深化了对复制机器如何被翻译后修饰精确调控的理解。

       本研究得到了国家自然科学基金、深圳市自然科学基金和深圳市医学研究基金和等项目的资助。

       原文链接：//www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00562-6